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岐黃學者學術思想(15)季光

溫陽化氣治療脂肪肝

時間:2019-12-27 來源:中國中醫藥報4版 作者:季光

  季光,男,上海中醫藥大學附屬龍華醫院消化內科主任醫師、上海中醫藥大學二級教授、博士生導師、脾胃病研究所創所所長。兼任中華中醫藥學會健康管理分會主任委員、脾胃病分會副主任委員,Global Journal of Digestive Disease主編, BMC Complementary and Alternative Medicine、Journal of Integrative Medicine副主編,入選國家百千萬人才工程國家級人選,人社部授予有突出貢獻中青年專家榮譽稱號。以第一完成人獲部市級科技進步一、二等獎5項,發表SCI收錄論文74篇,SCI他引2400余次。

  脂肪肝(主要是非酒精性脂肪肝,以下簡稱脂肪肝)呈全球流行趨勢,已經取代病毒性肝炎成為我國第一大慢性肝病,因其具有全身代謝紊亂和肝臟病理進展的雙重危害,是當前肝病重點防治的新領域。生活方式干預對早期和輕度的脂肪肝有肯定效果,但當出現減重不良、肝酶異常、代謝紊亂時需要藥物治療,目前全球尚無針對性治療的藥物,從中醫藥中尋找脂肪肝治療的有效辦法成為迫切需求。

  在中醫古代文獻中,并沒有脂肪肝病名的記載,根據其癥狀可以歸屬肝癖、脅痛、積聚等范疇。然而,良性的單純性脂肪肝和脂肪性肝炎通常是無癥狀的,這給主要依賴臨床癥狀進行辨證的中醫藥治療帶來困難。最近的三十年,中醫藥治療脂肪肝主要從脾虛、痰濕、瘀血論治,取得一定成效,成為脂肪肝綜合治療的重要組成部分,但是依然沒有突破“療效提高”的瓶頸問題。創新認識脂肪肝形成的中醫病機,在“證”病機的基礎上,加深對“病”病機的認識,對于提高中醫藥治療脂肪肝的臨床療效,提升中醫藥防治脂肪肝的學術水平具有重要價值。

  從脾主散精認識脂質的生成和代謝

  脂質為人體新陳代謝所必需。中醫對人體新陳代謝的記載源于《靈樞.五癃津液別》“五谷之津液和合而為膏者”?!案唷焙椭|均屬于中醫學認識的精微物質范疇,由水谷精微所化生。對于精微物質的消化吸收,《素問.靈蘭秘典論》有“脾胃者,倉廩之官,五味出焉”?!端貑?經脈別論》進一步闡明飲食入胃后精氣輸布的過程“食氣入胃,散精于肝,淫氣于筋……飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精?!薄秲冉洝分T論較系統地認識到飲食物進入胃腸道后經胃受納腐熟,小腸受盛化物、泌清別濁,精微物質在脾的運化下,升清散精,使“水精四布,五經并行”,維護機體正常生理功能。

  從脾主散精失調認識脂肪肝的發生發展

  水谷精微不能正常輸布,停聚成痰,留于肝臟而致脂肪肝。中醫學認為精微物質的布散由脾的功能完成,因此脾不散精是脂肪肝發生的關鍵病機。

  臨床流行病學調查表明,過食肥甘厚膩、過度安逸、睡前加餐、工作壓力大等不良生活習慣是脂肪肝的主要危險因素,中醫認為這些因素均可損傷脾胃?!端貑?痹論》曰:“飲食自倍,腸胃乃傷”?!峨s病源流犀燭.痰飲源流》曰:“飲啖過度,好食油面豬脂,以至脾氣不利,壅塞為痰”。飲食失節,過食肥甘厚味,必然加重脾運化散精負擔?!端貑?太陰陽明論》曰:“陽道實,陰道虛”,李東垣批注“脾胃不足之源,乃陽氣不足,陰氣有余”,脾陽受損,其散精功能不足,氣化不利,精微溢于外則皮肉膏肥,余于內則膏肓豐滿,膏聚于肝,不及消散,遂成脂肪肝,正如《靈樞.百病始生》說“津液澀滲,著而不去,而積成矣”。

  脾陽虛在脂肪肝發生發展中的關鍵作用

  我們從2003年開始采用以病統證、病證結合的研究模式,開展大樣本脂肪肝證候病機流行病學調查,應用多元統計分析方法對脂肪肝主要證候病機進行降維處理,初步揭示脂肪肝基本證候病機、基本證候組合規律和復合證候臨床特點。研究發現,脾陽虛痰濕中阻(占比43.5%)是脂肪肝最常見的復合證候,證候積分與脂肪肝的嚴重程度正相關。據此課題組提出脂肪肝病位在脾,早期以氣虛為主,陽虛是中重度脂肪肝的主要病理基礎。

  我們針對脂肪肝脾陽虛證開展了大隊列長期隨訪研究,發現了脂肪肝脾陽虛證特異性單核苷酸基因多態性位點,有助于解釋不同性別、不同年齡脂肪肝的流行差異。應用色譜質譜聯合分析技術發現脂肪肝脾陽虛證具有特征性代謝輪廓,與2型糖尿病具有高度相似性,我們推測脂肪肝脾陽虛與2型糖尿病的發生可能具有相關性。采用整群隨機抽樣、前瞻性隊列研究方法,構建脾陽虛研究隊列,為期五年的臨床流行病學研究發現,脾陽虛組較對照組2型糖尿病發生率增加了27%,提示脂肪肝脾陽虛證是2型糖尿病的重要危險因素,為診斷和預測脂肪肝脾陽虛患者疾病進展提供了新方法。在2型糖尿病合并脂肪肝的證候分類研究中,我們發現虛實證候具有絕對可分的代謝表達譜,虛證患者更多出現膽汁酸、脂肪酸、氨基酸和三羧酸循環的異常,這些廣譜代謝物變化反映了虛證表型的臨床復雜程度,與血糖控制不良和并發癥的發生呈正相關,為使用血清代謝標志物對2型糖尿病并發癥患者虛實證候分類提供了一種新策略,為預后判斷提供了新依據。

  溫陽化氣是治療脂肪肝的基本法則

  基于上述認識,我們認為對于脂肪肝的治療,當以溫陽化氣為基本法則,恢復脾氣散精功能,使“水精四布,五經并行”精微得以輸布,痰飲得以消散?!睹t方論》就有“陽之動,始于溫,溫氣得而谷精運”之說,葉天士也有“太陰濕土,得陽始運”論述。溫陽化氣治療脂肪肝,可能拓展脂肪肝治療的新思路,形成脂肪肝治療的新方法。

  在“病痰飲者,當以溫藥和之,苓桂術甘湯主之”理論指導下,我們創造性地將苓桂術甘湯用于脂肪肝脾陽虛證的治療,首次發現了苓桂術甘湯通過肝細胞膜甲狀腺激素受體途徑提高脂肪酸水溶性和增加脂肪酸β氧化治療脂肪肝的作用新機制,并通過基因測序分析,從轉錄水平解析并驗證了苓桂術甘湯治療脂肪肝的系統藥理學機制。

  我們新近完成的一項臨床研究證實了苓桂術甘湯對脂肪肝脾陽虛證患者的有效性。研究采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照,以HOMA-IR(臨床胰島素抵抗指數)為替代終點指標,198例完成8周治療和4周隨訪的脂肪肝脾陽虛證患者ITT分析表明,苓桂術甘湯顯著改善了體重超標患者(BMI>24)HOMA-IR水平,顯著優于安慰劑對照組(p<0.05),這項研究首次提供了苓桂術甘湯治療脂肪肝脾陽虛證和預防2型糖尿病發生提供循證醫學證據。而更加有意思的是苓桂術甘湯對于瘦型脂肪肝(BMI<24)患者是無效的,這一結果似乎支持從痰飲論治脂肪肝的科學性(肥人多痰)。對瘦型脂肪肝證候精準分析表明,這些無效的患者往往有著更嚴重的脾陽虛積分并合并有血瘀證現象,我們正在解析瘦型脂肪肝的精確證候表型及其相關表觀遺傳學特點和代謝輪廓,未來將為這類患者的精準治療提出方案。

  上述研究豐富和發展了“病痰飲者,當以溫藥和之”傳統中醫理論內涵,拓展了經方苓桂術甘湯的新用途,解析了方藥作用的機制。苓桂術甘湯列入國家十三五重大新藥創制首批經典名方支持項目,脂肪肝脾陽虛證相關研究獲得國家自然科學基金國際合作項目資助,苓桂術甘湯的多中心臨床研究列入國家中醫藥循證醫學中心首批臨床重點項目,為推動中醫傳統理論和經典方劑在現代慢病防治中的應用做出了貢獻。(季光)

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